«Мілуокський протокол» — рецепт, у якому немає науки

Любомира Протасюк, «Ваше здоров'я»

Ми звикли уявляти, що інновації — це щось грандіозне, величне, химерне (чи принаймні загадкової конструкції) і обов’язково з ефектом як мінімум вічного двигуна чи панацеї. Проте люди, котрі більше тяжіють до практики, аніж до фантастики, знають: реальність набагато скромніша, тому звикли бачити потенціал грандіозного й величного в непримітному прогресі, речах, яким ще дуже далеко до досконалості. На кшталт «Мілуокського протоколу» — контрверсної схеми експериментального лікування сказу.

Сказ — інфекція, що супроводжується дегенерацією нейронів у головному та спинному мозку й після розвитку перших симптомів майже завжди призводить до смерті: навіть за умови найкращого медичного супроводу летальність сягає 100%. Утім, у медичній літературі, у т. ч. російськомовній, можна натрапити на опис виняткових випадків вилікування маніфестуючого сказу. Деякі автори в різний час описали кілька таких клінічних випадків із хепі ендом, але серед них немає жодного лабораторно підтвердженого. Тому багато фахівців пояснюють ці «дивовижні реконвалесценції» тим, що симптоми інфекції у пацієнтів, які вижили, були спричинені не Rabies lyssavirus, а іншими — невстановленими — ней­ротропними вірусами, котрі могли бути лише спорідненими до збудника сказу. Ці повідомлення разом із гіпотезами не можна ані підтвердити, ані остаточно спростувати: зразки біоматеріалів відсутні.

Однак ситуація змінилася, коли у 2004 році дівчинка-підліток стала першою пацієнткою з лабораторно підтвердженим сказом, яка здолала хворобу без застосування вакцини. Сьогодні 29-річну американку Джину Гіс офіційно вважають першою пацієнткою, яка пережила сказ. Вона дещо постраждала в неврологічному аспекті, але, за свідченнями лікарів, змогла відновитися після реабілітаційних заходів.

Згодом цей досить таки довільний режим лікування отримав наз­ву «Мілуокський протокол» (або «протокол Мілуокі») — на честь міста у штаті Віс­консин, де його застосували вперше. Добре відомий і її автор. Це Родні Віллоубі, педіатр із Дитячої лікарні штату Вісконсин. Він не лише розробив згадану схему терапії, а й надав доступ до неї іншим медичним працівникам в інтернеті й охоче розповідає як про власні досягнення на цьому терені, так і про не менш чисельні фіаско. Зокрема, заслуговує поваги той факт, що цей лікар запрошує до відкритої дискусії, описуючи й успішні випадки з показниками скринінгів, і невдачі.

«Протокол» у лапках

Головною з невдач лікаря можна назвати навіть не занизьку кількість осіб, котрі вижили, а те, що він не може пояснити, як працює його схема терапії. У пресі Віллоубі визнає: він поняття не має, чому вона взагалі виявляється ефективною хоча б у деяких хворих.

«Це магія, вуду. Я зробив це раз, потім повторив. Це як спекти коржики, що вдалися, а потім приготувати їх іще раз. Ось мій рецепт, і в ньому немає науки», — зізнається педіатр в інтерв’ю виданню Medscape.

Утім він пояснює принцип згаданої терапії узагальнено, мовляв, його схема лікування діє частково, оскільки дає організму хворого більше часу на те, щоб він самостійно подолав вірус.

«Фактично ми залишаємо пацієнта сам на сам із хворобою і чекаємо, поки його імунна система зробить свою роботу», — говорить фахівець.

Багато медиків ставлять під сумнів цей підхід, вказуючи на те, що пацієнти, котрим вдалося пережити сказ, були інфіковані або ослабленими штамами вірусу, або менш небезпечними спорідненими лісавірусами. Інші опоненти вважають, що пояснення чарівного одужання варто шукати в генетичних чи імунологічних чинниках, які впливають на виживання. Віллоубі ж скаржиться на те, що йому важко вивчати імунні реакції пацієнтів на таке лікування — для цього потрібно мати спеціальний дозвіл, а тим часом його пацієнти або помирають, а бо ж вірус елімінується. Широкої підтримки серед колег він не знайшов, та все ж за умови відсутності альтернатив лікарі вдаються до «Мілуокського протоколу».

Найбільш вірогідна гіпотеза опонентів д-ра Віллоубі — ті, кому поталанило пережити хворобу, були інфіковані не збудником сказу, а спорідненим вірусом (наразі таких відомо більше 10, при цьому доведено, що лише одиниці здатні інфікувати людину).

Ендемічні такі збудники й для нашої географічної зони. Наприклад, ще у 1985 році 11-річна дівчинка з України, що гостювала в Бєлгороді, захворіла після того, як її вкусив за губу кажан. Через місяць вона померла в Ізмаїлі з типовою клінікою сказу. З мозку пацієнтки виділено вірус, який отримав назву «вірус Юлі». Його пізніше було ідентифіковано як EBLV-1. Після цього повідомлення стало зрозуміло, що рабіподібні, або рабіспоріднені віруси, як їх почали називати, не тільки циркулюють серед кажанів у Європі, а й становлять небезпеку для людини — до того часу було задокументовано всього один такий випадок в Африці.

Тут варто додати: у цьому контекс­ті все-таки не можна списувати з рахунків гіпотетичну ефективність противірусних засобів, які, хоча й призначені для лікування інших інфекцій, ніколи не перевіряли ізольовано для Rabies lyssavirus. Окрім того, ще в кінці минулого століття в дослідах на тваринах було доведено, що кетамін, використовуваний у цій схемі терапії, виявляє несподіваний побічний противірусний ефект: інгібує транс­крипцію вірусу сказу в кортикальних нейронах щурів.

Неоднозначна статистика

Останнє інтерв’ю на цю суперечливу тему Родні Віллоубі давав після смерті пацієнта, котрого лікували за його протоколом: 14 січня цього року битву за життя з вірусом сказу програв 6-річний хлопчик із Флориди. Райкер Рок страждав від галюцинацій, до яких приєдналися судоми, протягом кількох тижнів після того, як його вкусив інфікований кажан. Його батьки звернулися по допомогу вже після маніфестації симптомів, але лікарі не опустили рук і вдалися до суперечливої схеми лікування. Справді, спочатку батьки Райкера мали надію: він жив довше, ніж очікувалося.

За підрахунками Віллоубі, на сьогодні є 18 осіб, які залишилися живими після лікування за «Мілоукським протоколом». Хоча результати все ж розчаровують навіть його, оскільки знову-таки, зі слів Віллоубі, лікарі пробували застосовувати цей режим принаймні у 80 випадках рабічної інфекції. При цьому показник виживаності сягає 22,5%, а це вже майже чверть.

Утім авторитетні медичні видання наводять зовсім інші цифри: згідно з останньою публікацією (усього їх понад 20) існує лише п’ять задокументованих випадків одужання людей після рабічної інфекції, яких лікували за «Мілуокським протоколом», — усього ж це лікування отримували 36 інфікованих. Тобто показник виживаності значно нижчий — 13,8%.

Часткову ефективність «Мілуокського протоколу» було доведено серологічними тестами та методом ПЛР лише в деяких випадках — подекуди можливості провести відповідні лабораторні досліди просто не було. Наприклад, у травні 2011 року 8-річну дівчинку було госпіталізовано вже з тижневою історією прогресуючого болю в горлі, утрудненнями під час ковтання та загальною слабкістю. Після того, як в неї розвинулися атонічний параліч і енцефаліт, лікарі запідозрили сказ. Діагноз встановлювали на підставі визначення специфічних антитіл у сироватці крові й спинномозковій рідині та результатів спостереження — альтернативні методи діагностики були недоступні. Дитина перебувала на підтримувальній терапії, до складу якої входила і так звана терапевтична кома. За 15 днів її було успішно екстубовано, а за 37 днів дівчинку виписали. Подальше розслідування не виявило ані джерела сказу, ані інших інфікованих осіб.

Більшість пацієнтів, які вижили, мешкали в Перу: у цій країні реєструють набагато більше випадків захворювання людей, ніж у США. Серед хворих, яких лікували за новою схемою, тільки двоє були американцями: один — з Вісконсину, другий — з Каліфорнії. Тут варто згадати випадок хлопчика з Екваторіальної Гвінеї, інфікованого внаслідок укусу собаки в шию: терапія подіяла, та невдовзі пацієнт помер від неврологічних ускладнень і мальнутриції.

Слід зазначити, що випадки рабічної інфекції в США — це ексклюзив. Згідно з даними CDC у 2015 році там було зафіксовано лише три випадки захворювання людей на сказ, тоді як щороку реєструється 60 тисяч смертей внаслідок цієї хвороби (в основному в Азії та Африці). Нещодавно Департамент охорони здоров’я Флориди підтвердив факт зараження сказом людини після випадку із Райкером Роком.

Наразі версія «Мілуокського протоколу» 5.2, оновлена 17 квітня 2017 року, доступна на офіційному сайті Вісконсинського медичного університету в розділі «Інфекційні захворювання». Там же опублікована статистика загальної вибірки пацієнтів, і, знову ж таки, цифри там інші: 70 хворих отримали лікування із застосуванням різних версій «протоколу Мілуокі», 14 вижило (виживаність — 20%).

Згідно з останньою редакцією вся «противірусна надія» покладається на амантадин. Для штучної коми Віллоубі рекомендує кетамін, дія якого врівноважується бензодіазепінами, застерігає від застосування барбітуратів, поки не буде досягнуто достатньої імунної відповіді, забороняє діуретики й доз­воляє використовувати опіати. Крім базової схеми, розглядають також додаткові за умови виникнення вазоспазму й окремі варіанти поєднання лікарських засобів.

У протоколі, окрім схеми терапії та рекомендацій з догляду, наводяться стандарти діагностики для виписування хворого з інфекційного відділення; застереження щодо застосування імуноглобулінів чи вакцин після маніфестації інфекції; нюанси моніторингу неврологічного статусу хворого тощо.

Проте наразі «Мілуокський протокол» — єдина схема терапії, котру використовують для лікування цієї смертельної вірусної інфекції у людей, що не були своєчасно щеплені. Крім того, її можна розглядати не як етіотропну чи інтенсивну, а як паліативну. Та й кому, як не лікарям, знати, що все пізнається в порівнянні, а протокол Родні Віллоубі зміг все-таки хоч на йоту змінити показник «смертність — 100%».

І, безумовно, цю схему можна вважати інновацією, адже лише вона пропонує варіанти в безвихідній ситуації. І, як і більшість починань у медицині, вимагає від розробників «1% генія» та 99% терпіння й важкої праці.

P.S. Заради справедливості слід вказати, що як антирабічний препарат прямої дії у 2013 році тестувався на мишах засіб Lipofectamine® 2000, трансфекційний реагент бренду Invitrogen (одна з торгових марок корпорації Thermo Fisher). Такі засоби призначені для генно-інженерних маніпуляцій з клітинами людини і тварин й рідко розглядаються як терапевтичні агенти. Автори повідомили про успіх. Lipofectamine® 2000 — катіонну ліпосому, котра забезпечує високу ефективність трансфекції та підвищує життєздатність клітин, — застосовували інтрацеребрально. Крім того, речовина вирізняється токсичністю та високою вартістю. Тож шансів на те, що колись цей оптимістичний дослід трансформується в розробку ефективного й безпечного препарату для етіотропної терапії сказу, мабуть, ще менше, ніж у пацієнтів, які отримують лікування за «Мілуокським протоколом».

Цілі наведено

Хоча вакцина проти сказу була вперше розроблена ще в середині XIX століття, учені досі не могли пояснити, як рабівірус може спричиняти агресивну поведінку у тварин, зокрема у собак, що відповідальні, згідно з даними ВООЗ, приблизно за 99% усіх випадків передачі рабіінфекції людині.

Утім є надія, що невдовзі буде розроблено препарат для етіотропного лікування сказу: наприкінці 2017 року були опубліковані результати перших експериментів, які продемонстрували механізм специфічних змін у поведінці ссавців із цією інфекцією.

Американські вчені нарешті розгадали, як вірус сказу кардинально змінює поведінку своєї жертви, аби вона надалі допомагала поширювати хворобу, котра щорічно вбиває близько 59 тисяч осіб. Отже, невелика частина вірусу сказу може пов’язувати й блокувати певні рецептори в головному мозку, які відіграють вирішальну роль у регулюванні поведінки ссавців. Це порушує комунікацію нейронів й обумовлює ту саму «шалену» поведінку, котра надалі сприяє поширенню збудників. Така поведінка жертв — в інтересах вірусу, оскільки збільшує шанси на зараження інших тварин.

Автори нової роботи, фахівці в галузі ветеринарної мікробіології з Університету Аляски Фербенкс, сподіваються, що відкриття допоможуть іншим вченим подолати це захворювання.

«Вірус сказу має тільки п’ять генів, тобто дуже мало інформації. У собак — понад 20 тисяч генів, деякі з них регулюють складні імунну та нервову системи. Однак цей «примітивний» вірус може повністю перепрограмувати поведінку собаки: тварина втрачає страх, стає агресивною і кусає всіх навколо, що й дає змогу вірусу поширюватися через слину. Багато інфекційних агентів змінює поведінку свого хазяїна, але ніхто не знав, як вони це роблять. Наше дослідження вперше детально описує молекулярний механізм вказаних взаємодій», — заявили дослідники.

Їхня робота була нелегкою — вивчення поведінки рабівіруса в мозку проблематичне: збудник сказу не змінює його фізично в достатній мірі. Як правило, спостерігається запалення, але це неспецифічний ознака.

У дослідженнях, проведених у 80-90-ті роки минулого століття, вивчали, як вірус сказу зв’язується та взаємодіє з конкретними рецепторами м’язів. Тоді з’ясувалося, що глікопротеїн оболонки вірусу може зв’язуватися з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, а це впливає на процес м’язових скорочень. Далі вірус потрапляє у м’язові та нервові клітини, де він реплікується і прямує вже в нерви, а звідти — у мозок. Інші дос­лідження також ідентифікували у глікопротеїні вірусу ланцюжок амінокислот, практично ідентичний амінокислотній послідовності зміїної отрути, котра теж інгібує нікотинові ацетилхолінові рецептори.

Таким чином, команді з Аляски стала відома одна з мішеней — нікотинові ацетилхолінові рецептори. Їхні експерименти на тваринних моделях змогли продемонструвати, що на ранніх стадіях інфекції віріони накопичуються в проміжках між клітинами мозку, а потім приєднуються до відповідних рецепторів, порушуючи комунікацію нейронів з усіма відомими драматичними наслідками.